问题:2021年9月

188bet手机网制剂开发——评估药物辅料相容性的快速方法:乙酰水杨酸案例


介绍

药物赋形剂兼容性测试是早期配方筛选步骤之一,可以有助于预测药品稳定性。然而,常规方法用于兼容性测试,是耗时的劳动力密集,需要筛选几种赋形剂和最终不同的配方。例如,HPLC分析通常用于兼容性测试,如果在加速条件下在加速条件下保持数据而不是数月以产生数据。

相反,等温微量热法可能有助于缩短在制剂开发的早期阶段评估药物辅料相容性的时间。通过使用热活性监测(TAM)测量制剂组分之间的相互作用能,可以间接且高效地预测和测量药物不稳定性。TAM生成的数据可能以不同的方式进行分析,但为了简单和快速,Gattefossé应用实验室使用绝对相188bet手机网互作用能作为单一度量来评估兼容性。这通常涉及在恒定温度下监测特定比例的原料药:赋形剂与原料药和赋形剂的热活性。任何物理或化学相互作用都与热的产生或吸收有关,由TAM持续监测。可能触发量热响应的物理化学过程包括溶解、吸附/解吸、蒸发、其他相变、结晶和化学反应。分别测量原料药和赋形剂的热信号,并用于获得原料药和赋形剂混合物的理论热信号。将混合物的理论热信号与测量的热信号进行比较。两者之间的一个显著差异是潜在不相容的迹象。

在这项研究中,我们使用UPLC和TAM监测不同配方中的乙酰胱氨酸(ASA)水解,其目的是比较这些方法进行协议,速度和预测药物稳定性的效率。同时,我们评估赋形剂选择对ASA稳定性的影响。

水解降解和乙酰胱氨酸酸

水解降解是API经常面临的挑战,并且一直是研究人员的热门话题。1.通常用一些官能团观察,当在水存在下分裂(裂解)时,水解就会发生水解。反应受到大气湿度,pH的高度影响,pH和官能团的反应性。例如,在酯中更快地发生水解而不是在酰胺中。2.

普鲁卡因是一种易在体内水解的原料药。普鲁卡因是一种氨基酯,是一种局麻药,由于其固有的水解敏感性而具有短期效应。另一方面,具有局麻药特性的类似原料药利多卡因由于其酰胺结构而具有比普鲁卡因更长的持久效应ure提供更高的水解稳定性。同样,活性哌甲酯(利他林),适用于注意力缺陷多动障碍,含有酯官能团,因此易水解。这导致整天频繁给药,以达到并维持血液中药物的治疗水平,引起了试图遵守给药建议的儿童的关注白天在学校。2.

另一个水解分解药物的例子是乙酰水杨酸。ASA以镇痛和解热特性闻名,广泛用于治疗发热和关节炎疼痛。ASA还因抑制血小板聚集而闻名,有助于降低心血管疾病患者的梗死风险。3.

水杨酸(SA)在治疗疼痛、发热和炎症方面有着悠久的历史。然而,其副作用如严重的胃刺激、恶心、呕吐、出血和溃疡导致ASA的发展。5.事实上,ASA是腐蚀性SA的酯化前药,可减少胃肠道刺激和溃疡的产生。6.

纯ASA非常稳定,但随着时间的推移,如果暴露在潮湿环境中(图1),会容易水解,从而形成水杨酸和乙酸。5.在储存期间,反应动力学相对较慢,但根据配方类型和加工条件,反应动力学会大幅上升。因此,有必要避免水解变化,以免影响其安全性。

图1.乙酰胱氨酸水解分解成水杨酸和乙酸。

口服后ASA向SA的转化很快,可能发生在胃肠道,但主要通过肝脏中的酶介导水解。7.ASA和SA在稳定性、治疗范围和消除半衰期方面存在差异。在疼痛管理方面,ASA和SA具有相似的治疗效果。但在心血管疾病和血小板聚集的治疗中,具有不可逆血小板效应的是ASA,而不是SA。7.

低剂量ASA已广泛用于减少中度至高风险患者的心血管事件和死亡。然而,每日使用ASA都会导致胃刺激的风险增加和严重的溃疡并发症,因此限制了其使用和患者的顺应性。通过确保十二指肠中的API释放,基于脂质的制剂可以提供潜在的解决方案。B.冷冻等。al。通过随机临床试验证明了阿司匹林 - 磷脂酰胆碱的非共价络合物减弱了低剂量ASA诱导的溃疡。8.

水解活性的控制

在开发和制造过程中限制暴露于湿度、添加缓冲液以控制pH值和保护性包装是用于减轻药物活性水解损失的常用策略。此外,聚合物涂层可用作固体剂型的防潮层。但是,聚合物涂层需要使用溶剂吸湿性/水溶性聚合物最不适用于水敏感活性物质,而其他聚合物则需要无机溶剂,出于健康和环境原因需要回收。9标准聚合物涂层的有吸引力的替代品是天然衍生的脂质基质或涂层系统。后者包括在直接应用于基质之前熔化惰性固体脂质赋形剂。10当脂质在冷却后固化时,它为活性物质提供防潮屏障。固体脂质基系统的无溶剂应用可通过几种技术实现,包括holt熔融涂层、热熔挤出和熔融造粒。11

据报道,ASA本身相当稳定,因为其疏水性导致低水平的吸水性。12ASA晶体倾向于产生疏水场,抑制高湿度环境中的水凝结,从而赋予纯API稳定性。13mitrevej el al。证明,通过用亲水赋形剂组合不能改善ASA的化学稳定性。因此,制剂的组成在维持配方稳定性方面起着重要作用。

在配制ASA、布洛芬和其他易引起胃刺激和溃疡的非甾体抗炎药(NSAIDS)等活性药物时,应考虑使用脂基制剂。Cryer B.和他的团队进行的随机临床试验证明了这一点,其中42.2%的受试者使用传统阿司匹林剂型(片剂)治疗后出现溃疡,而使用ASA脂质制剂治疗的受试者出现溃疡的比例为22.2%。8.由于这些原因,本研究在比较稳定性评估方法的同时,探讨了脂质基赋形剂/制剂类型对ASA稳定性的影响。

方法

脂质制剂:用四种具有不同物理化学性质的脂质赋形剂制备了三种含有32.5%ASA的制剂(表1)。

表1.测定乙酰水杨酸水解稳定性的脂质制剂。

凝胶油™ SC用于配方A中,是三种赋形剂的触变性混合物,在避免加热的环境温度下,专为软凝胶配方开发。该产品有助于分散高达50%的固体(API),而不会损失胶囊填充的流动性能。Geleol™ 另一方面,单甘油三酯和双甘油三酯NF是一种固体赋形剂,呈颗粒状,熔点为62°C。该赋形剂需要在与液态Labrafac混合之前熔化商标亲脂性WL 1349(配方B)和/或与液体美辛混合®将原料药分散在混合物中之前,使用CC(配方C)。麦辛®CC是一种广泛使用的油性载体,增溶剂和生物利用度增强剂,其脂质的制剂组成,由亚油酸的长链单体,二 - 和甘油三酯组成。Labrafac™Pilipophile WL 1349由毛毛细的中链甘油三酯组成(C8.)和卡普里奇(C10)酸。它用作脂质的制剂中的油性载体和增溶剂。

采用两种不同的分析方法跟踪不同配方中ASA的变化。第一种方法涉及使用超高效液相色谱法(UPLC)对老化配方进行为期3个月的ASA及其水解副产物SA的测定。第二种方法涉及在10天内通过热活性监测(TAM)间接测定水解活性。

UPLC法:表1中列出的配方在40°C/75%相对湿度下,在250 mL玻璃烧杯中开盘储存,并对SA(水解降解产物)进行分析每月通过经验证的反相UPLC方法进行一次为期三个月的检测。作为对照,纯API也在40°C/75%相对湿度的20 ml闪烁小瓶中开盘储存,并每月检测ASA和SA含量,为期三个月。

热分析监测
.TAM研究在40℃下在40℃下在密封玻璃安瓿中的单个组分和制剂A,B和C进行10天。来自混合物的预期热流由来自各个组分的热流中的贡献组成。使用预期的热流与实际混合物的热流之间的差异来确定相互作用和水解程度。

理论信号=配方中部件的加权平均热流信号

交互信号=实际热信号-理论热信号

成绩与讨论

ASA随时间的百分比测定(在加速条件下)通过UPLC方法获得。尽管某些趋势很明显,但实验的高可变性和标准误差表明,更敏感的方法是跟踪ASA水解的副产物%SA。后者的结果(图2)证明在对配方对水解稳定性的影响进行排序方面是有区别的。

图2。UPLC在三个月内定量%水杨酸的稳定性。

基于UPLC分析,制剂A(0.5%SA)的水解最低,鉴于它没有涉及任何用于熔化的热量,并由Geloil TM SC中的ASA简单地分散。对于制剂B最多2%SA,水解是最明显的(Labrafac商标亲脂性WL 1349:&凝胶™ 单甘油三酯和双甘油三酯(NF),配方C(美辛)甚至更高®CC&Geleol™ 单甘油三酯和双甘油三酯(NF),其中ASA水解最多(4%SA)(图2)。对于储存在40°C/75%相对湿度条件下的纯ASA样品,三个月内未检测到水杨酸水平,证实纯API相当稳定,如Mitrevej等人所建议的。

同时,在制备后立即使用TAM在40°C环境湿度下对相同配方进行10天的分析。配方a、B和C在10天后的相互作用能分别为0.23、1.16和5.87 J/g(图3)。显然,我们能够根据API赋形剂相容性对脂质制剂进行排序。与UPLC结果类似,配方A对ASA水解的保护性最强,而配方B和配方C的保护性最强。显然,TAM数据显示的水解分解顺序与使用UPLC的传统方法获得的顺序相同。对于在相互作用能较高的纬度上,3个月结束时的SA百分比也较高。

图3.10天后通过TAM测量的相互作用能。

制剂之间结果的差异可由赋形剂的性质和使用的制剂工艺来解释。含有凝胶油的制剂A™ SC涉及ASA与赋形剂在环境温度下的简单混合。另一方面,配方B和C由凝胶组成™ 单甘油三酯和双甘油三酯NF,一种固体赋形剂,在与配方的其他成分混合之前需要熔化。配方制备中涉及的热量可能是B和C中API降解的潜在触发因素的想法是非常合理的。同时,与B相比,C中ASA的降解更高也可能是由于液体赋形剂与固体混合的性质。但是,有必要进行额外的研究以评估潜在的机制。总体而言,研究结果符合一个共识,即在使用敏感的API(如ASA)时应避免加热。

我们注意到,TAM是一种间接但高度敏感的方法,用于预测受试制剂中的相互作用。与UPLC(验证、标准制备、样品制备和分析)相比,TAM大大降低了劳动强度,并且在实验开始后几天内就可以提供快速线索,TAM是早期配方开发中一个强大的鉴别工具。188bet手机网

结论

The results suggest that the rank order of ASA decomposition C > B> A established by UPLC was further apparent with TAM analysis where the differences between the formulations were more prominent i.e., C>> B>> A. The TAM methodology was faster and less labor intensive.

作为旁注,配方a含有凝胶油™ 与涉及热量的配方相比,SC更有希望。需要进行更多的研究,以证明在较高温度和湿度水平下,水分和热量对水解稳定性的直接影响。使用TAM和传统稳定性测试方案评估其他API赋形剂组合的相容性,将进一步了解TAM在药物剂型相容性测试中的应用。

Geloil的附加工作™ SC应特别注意加入抗氧剂,在混合过程中减少曝气,并在测量每个时间点的含水量和酸值时向配方中添加干燥剂。未来评估脂基制剂和当前上市制剂的体外和体内性能的研究将有助于深入了解脂基辅料在提高整体产品性能方面的潜力。

参考资料

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马苏米·戴夫博士是医药应用实验室经理,在Gattefossé美国,在那里,监控一个分析和配方科学家团队,监督研发项目。实验室的重点是表征,设计和开发利用基于脂质的赋形剂的新方法,以便为制药公司提供技术支持的总体目标。她于2017年在2017年在长达岛大学的药物博士和硕士学位完成后,她于2017年在2017年开始职业生涯。

罗莉·富勒是美国加特福斯公司的技术服务协调员,负责准确跟踪客户,提供与加特福斯公司药用辅料产品相关的广泛技术和法规文件及信息。技术服务部拥有广泛应用领域的专业知识,为内部实验室项目和外部技术支持提供帮助。他于2019年在美国盖特福斯开始工作。2017年,他在纽约大学获得化学和生物分子工程学士学位。

Jason Lepree博士他获得了来自罗格斯大学的药学学士学位和威斯康星大学麦迪逊分校药学(药剂学)的博士学位和博士学位。他在学术界和工业界都有超过20年的经验,在预配方、配方、分析研发和质量控制方面担任领导职务。同时,他自1998年起担任长岛大学的兼职教授,教授物理化学、药代动力学和药物分析。

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